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高莹教授:药物治疗甲亢发生副作用怎么办? CSE2019

2019-09-08  admin  阅读:

 

 

  在CSE2019大会上,来自北京大学第一医院内分泌科的高莹教授就“药物治疗甲亢发生副作用怎么办?”为主题,进行了报告,整理如下。

  首先,药物治疗仍然是甲亢治疗的主要方式,抗甲状腺药物(ATD)种类主要有:丙基硫氧嘧啶(PTU)、甲巯咪唑/他巴唑(MMI)、卡比马唑/甲亢平(CMZ),前两种是我国常用的药物,欧洲常用CMZ。

  在2016年ATA指南中提到:除了妊娠早期、甲状腺危象以及对甲巯咪唑治疗过敏或不敏感选用PTU治疗外,均推荐选用MMI治疗。另版香港马会挂牌官方,PTU和MMI治疗甲亢疗效确切,从不良反应来看,轻度的不良反应两者相当,重度不良反应中PTU可以导致严重的中毒性肝坏死,其他重度不良反应的发生率升高,因此MMI是首选治疗药物。

  我国的指南提到ATD治疗是一个滴定的治疗过程,而不建议采用完全阻断完全替代的治疗方案,甲亢治疗需要经过初治期、减量期和维持期,总的疗程一般为1.5-2年。

  通常ATD治疗甲亢的缓解率只有50%-60%,但是新近一些研究提示延长ATD治疗时间可以把缓解率提高到70%左右,但是在整个治疗过程中我们需要警惕药物的不良反应,下面是2018ETA指南给出的ATD不良事件。

  近期发表在J Endocrinol Invest上的系统性评价(包含12项研究,其中6项为前瞻性研究,6项为回顾性研究,治疗时间平均为5.8年)得出ATD长期治疗(大于18个月)不良事件发生率低,其中轻度不良反应为4.4%,严重不良反应为0.8%。因此,ATD药物的安全性较好。下面高莹教授就分别阐述了几种ATD常见的不良反应.

  1.特点:ATD药物常见的皮肤不良反应有皮疹,可表现为荨麻疹,或瘙痒。发生率大约在5%(MMI为6%,PTU为3%),MMI导致的症状往往和剂量相关,PTU或大剂量的MMI(>30mg)更常见,一般在用药的第1个月发生,文献报道出现时间平均为18-22天。

  2.处理原则:对症状较轻者,联合使用抗组胺药,密切观察;如果皮疹继续进展且患者不耐受,换用另一种ATD+抗组胺药。出现剥脱性皮炎等严重变态反应的患者应停用ATD药物,不推荐换用另一种ATD。

  2. 是否预防用升白细胞药物?国外指南中并没有推荐,但国内常用的利血生、盐酸小檗胺等升白药物可能会有一些效果。

  3. 是否常规监测白细胞水平?ATA指南不推荐监测白细胞。而日本研究者提出,治疗后最初2个月内每2周监测1次血细胞计数,俄格冲突一周年:俄格媒体战仍在上演 百姓伤痕难平(图)。可识别78%的粒细胞减少病例。但是粒细胞减少并不等于粒细胞缺乏,目前针对监测并没有统一的答案。

  4. 注意粒细胞缺乏症的发生:外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×10^9/L为粒细胞缺乏症,发生率为0.1%-0.5%。最初治疗的2-3个月内或再次治疗的1-2个月内可出现。日本一项注册研究中发现30/754例(4%)的病例为致命性,因此要引起临床医生的重视。

  粒细胞缺乏症发生的危险因素如下:MMI可能与剂量有关,PTU与剂量无关。MMI剂量超过40mg/d,年龄较大,更为常见。在国外的教科书中提及应该书面告知患者:当发热、咽痛、口腔溃疡应随时就诊。

  5. 粒细胞缺乏的治疗:立即停用抗甲状腺药物。禁止使用其他抗甲状腺药物。采用无菌隔离措施,支持治疗。广谱抗生素。重组人粒细胞集落刺激因子。糖皮质激素治疗无效。

  1. 特点:肝损害也是ATD治疗常见的不良反应,文献报道PTU发生率为2.7%,MMI为0.4%,转氨酶升高平均在28天,PTU通常在90天内发生。PTU引起肝损害与剂量无关。因为两种药物导致肝损害的机制不同,因此在监测肝功能的时候,不仅仅要看肝酶指标,还要关注胆红素、胆汁酸等指标。

  2. 黑框警告:MMI通常引发淤胆型肝毒性。而FDA曾在2009年对PTU引发的严重肝损害发出黑框警告,PTU引起致命的暴发性肝细胞坏死,严重者需要肝移植治疗(成人发生率1/10000,儿童发生率明显增加,为1/2000)。

  3. 诊断:ATD导致肝功能损伤的诊断时要注意时序关系,也就是肝损害发生在用药之后。并且需要排除相关的临床情况:比如无病毒肝炎感染的血清学证据或自身免疫性肝炎;无慢性肝病证据;未同时使用其他已知肝毒性药物;不存在可导致急性肝损伤的全身因素。此时需与甲亢性肝损伤、甲亢伴病毒性肝炎、自身免疫性肝病等鉴别。停ATD药后肝功能好转或恢复。病理检查往往发现:肝小叶内单核细胞、淋巴细胞炎性浸润。再次用药仍可引起肝损害。

  4. 处理:当PTU引起肝损害时,需要停药(如果转氨酶水平达正常上限的3倍以上,或者治疗开始后进一步升高,则应停用PTU),再次使用PTU可能导致肝损伤复发。对于甲亢的治疗,建议更改治疗方案:比如采用放射性碘治疗、手术或者MMI。同时应进行护肝及营养支持治疗。

  MMI引起肝损害时需要停药或减量。亚临床肝损害,仅有肝功能轻度异常,一般不需要停药,但要联合护肝治疗;当肝损害显著时立即停药,更改治疗方案治疗甲亢,如采用放射性碘或者手术治疗。因为MMI肝损害主要是胆汁淤积性肝损害,因此需采用逆转胆汁淤积的治疗(熊去氧胆酸)。

  当甲亢患者出现白细胞减少症或肝损害时:要先明确病因!仔细评估严重程度!因为白细胞的减少并不一定就是粒细胞缺乏,肝损害也不一定就是肝衰竭,因此需要明确原因,再对症处理,并决定是否停用ATD。

  患者确诊为甲亢,无关节疼痛史,当服用ATD后出现(多在ATD服用后2-3月)时需要考虑这种情况。

  1. 症状:关节疼痛呈游走性,多累及双下肢大关节,一般不发热,也无关节红肿。排除如痛风、类风湿关节炎、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等引起的关节疼痛,可考虑ATD导致关节/肌肉痛。

  2. 处理:停药后症状缓解,预后好。可用非甾体抗炎药或糖皮质激素抗炎止痛。当肌酶升高时,ATD减量,辅以果糖、肌苷、三磷酸腺苷等治疗。肌酶明显升高者,一般不再继续服用ATD,如无禁忌,可行131I治疗。

  给大家带来了一个典型病例,患者甲亢,连续服用MMI治疗3月后,多次出现无明显诱因的头晕、出汗,无抽搐、昏迷,发作时血糖为1.52mmol/L,经推注葡萄糖后缓解。既往无注射胰岛素及服用降糖药物史,无肝脏疾病及肿瘤病史,后测定胰岛素水平明显升高、C肽正常高限,结合胰岛素抗体(阳性),胰岛素和C肽水平不匹配,诊断为MMI诱发的胰岛素自身免疫综合征。换用PTU治疗甲亢,一些患者可能需要加用糖皮质激素治疗,该患者血糖逐渐恢复正常,胰岛素抗体转为阴性。

  1. 长期服药的不良反应:长时间服用ATD的患者可能会出现抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎,88%和PTU相关,MMI和甲亢平均有个案报道。北京大学第一医院总结的相关报道中,大部分服药时间超过18个月。

  2. 血管炎特点:2016年ATA指南中提到血管炎患者中ANCA为多克隆激活;亚洲患者容易出现;PTU引起的ANCA阳性率可达40%,但不是所有患者均有临床表现;儿童可能更容易出现,因此,儿童甲亢患者不建议首选PTU治疗。

  3. 血管炎治疗:服用PTU者,应立即停药,根据疾病的严重程度不同,考虑使用糖皮质激素、免疫抑制剂以及其他治疗(见下图)。但不需要长时间维持糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。

  在甲亢的治疗中,部分患者应用糖皮质激素和免疫抑制剂后甲状腺功能正常;因MMI和CBZ均有血管炎的报道,且PTU和MMI有交叉反应,因此仅在密切监测情况下应用MMI治疗。此外,可选择手术或碘131治疗,但是在应用放射性碘治疗后可能触发或加重血管炎表现。

  ATD仍是治疗甲亢的首选方法,不良反应大多发生在用药的前3个月内,MMI有一定的剂量依赖性。轻度不良反应,适当治疗预后良好。严重不良反应较少见,一旦发生需要积极处理。

  治疗前评估、治疗中密切监测——可能可以避免或减少不良反应发生,应向患者和家属充分告知不良反应的风险。

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